光遺伝学でALSの謎を照らす(1)

今年の初めに発表した光遺伝学ALSモデル(Asakawa, 2020)について、まとめとこれからの展望をPerspective記事としてNRR誌に発表しました。

このPerspectiveは、春のStay-at-home期間に執筆しました。タイトルは、中国のことわざ、「Don’t curse the darkness; light a candle. 暗闇を呪うより、ロウソクを灯そう」から頂きました。様々な方面で困難な時期が続きますが、この光遺伝学ALSモデルが、ALS研究の発展の一筋の光になるように研究を進めたいと思います。

ALSについて、日本語よりも英語で書かれた情報のほうが圧倒的に多いと感じます。自分の論文ですが、専門家ではない方にも読みやすい様に心がけて、説明、意訳を加えながら和訳してみました。何回かに分けてブログに掲載したいと思います。


Do not curse the darkness of the spinal cord, light TDP-43

光遺伝学でALSの謎を照らす(1)

要旨

脳や脊髄(せきずい)にある神経細胞の形や機能が、だんだんと失われてゆく(変性する)病気を神経変性疾患(しんけいへんせいしっかん)と呼びます。神経変性疾患には、人体を作るおよそ2万種類のタンパク質のうちの一つ、TDP-43(ティーディーピーよんじゅうさん)と呼ばれるタンパク質が、異常な塊を作るグループがあります。ALS(エイエルエス、筋萎縮性側索硬化症、きんいしゅくせいそくさくこうかしょう)は、このグループに含まれます。

ALSでは、筋肉の伸び縮みをコントロールする神経細胞「運動ニューロン」が変性します。変性した運動ニューロンに、異常なタンパク質の塊が溜まることは古くから知られていました。この塊がTDP-43を豊富に含んでいることが発見されたのは、今からおよそ14年前、2006年のことです。

この異常なTDP-43の塊は、ALSの90%以上で検出されます。一方で、TDP-43の塊が溜まることが原因で運動ニューロンが変性するのか?あるいは、運動ニューロンが変性した結果、TDP-43の塊が溜まるのか?については明らかにされていませんでした。TDP-43の塊と運動ニューロンの変性の因果関係の検証は、ALSの原因究明と治療法の開発を進めるための重要な研究課題として残されていました。

ALSの状態に似たTDP-43の塊を細胞に作らせることは、技術的にとても難しいことでした。この大きな壁は、2017年に、光を照射してタンパク質を結合させる方法(OptoDroplet法、ここでは光ドロップ法と呼びます)が開発されると徐々に崩れ始め、TDP-43の塊と運動ニューロンの変性の因果関係を検証する道が拓かれはじめました。2019年には、シャーレで培養した細胞の中で、光ドロップ法をつかってTDP-43同士を結合させると、TDP-43の塊が形成されて、細胞に障害が現れることが報告されました。

このPerspective(展望)では、私たちが光ドロップ法を応用しておこなった生体内の運動ニューロンでTDP-43同士を結合させる実験(Asakawa, 2020)で発見した、新しいTDP-43の性質ついて紹介したいと思います。

私たちは、からだの組織が透明なゼブラフィッシュという熱帯魚を使って、運動ニューロンの中でTDP-43同士の結合を促したときに、運動ニューロンに現れる変化を時間を追って、詳しく観察しました。その結果、光を使ってTDP-43同士を結合させて、徐々にALSの状態に似たTDP-43の塊へと発達させると、塊が形成される前に、既に運動ニューロンが障害を受けることが明らかになりました。この発見は、ALSではこれまで考えられてきたよりも早い段階で、「異常なTDP-43」によって運動ニューロンが侵されている可能性を示唆しています。

この塊へと発達する前の「異常なTDP-43」とは何か?これを理解することが、ALSの原因究明と治療法の開発の鍵を握っていると考えられます。

(つづく)

【出典】

Do not curse the darkness of the spinal cord, light TDP-43. Asakawa K, Handa H, Kawakami K (2021) Neural Regen Res 16(5):986-987.

図1より

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