Blog

ちょうどいいサイズについて

ちょうどいいサイズについて(On being the right size, Haldane JBS, 1926年)、というエッセイを読みました。

生き物のサイズが、どのように決まっているのか? という問題は、興味深いです。なぜ、人間が、だいたい身長160〜170cmぐらいで、体重が60〜80kgなのか、という問題の説明は難しい。けれども、人間がなぜ昆虫より大きいか、ということについて理由はいくつか挙げられるようです。

たとえば、昆虫はカラダの側面に開いている穴から内部に張り巡らされている気管とよばれる管を介して、基本的に拡散によって酸素を取り入れています。もし、昆虫が大きくなりすぎると、拡散では酸素がとどかない細胞がでてきてしまい、この限界が、昆虫が大きくなれない制約の一つになっているのではないか、という説。一方で、人間は、展開すると80平方メートルにもなる肺から酸素を取り入れ、血流に乗せてカラダの隅々まで、酸素を効率よく運搬できるので、代謝を維持しながら大型化できたのではないか、という説。など。

さて。思考実験的にですが、生き物の身長(体長)が2倍になると、体積(≒体重)はだいたい2(タテ)x2(ヨコ)x2(オクユキ)の8倍になります(大雑把に)。一方で、この勢いで、代謝(消費するエネルギー)を8倍にしてしまうと、体熱が高くなりすぎるようです。なぜならば、カラダの熱を放出する体表の面積は4倍にしかなっていないから。

エッセイを読み終えて、個々の細胞は、人間の大型化にどのように対応たのかということを少し考えました。進化の過程で、大型化した人間は、体が大きいだけでは生存競争を勝ち抜くことは難しく、大きくなったカラダを操る仕組みも同時に発達させたはずです。その一つは、脳に細胞体(遺伝情報を含む細胞核)があって、脊髄の中にケーブル(軸索、じくさく)を伸ばす、神経細胞ではないでしょうか。軸索が、脳から腰のあたりにある脊髄の端まで到達しているとすれば、成人では、1メートル弱ぐらいにはなるかもしれません。そのような細胞の一つ、ベッズ細胞(Betz cell)は、人間が運動する時に活動し、腕や足を動かす神経細胞を一気に活動させ、大きいカラダの動きを生み出しています。

人間の体が進化の過程で大型化するにつれて、ベッズ細胞のような細胞も大型化したはずです。細胞の軸索の長さが2倍になった時には、エネルギー消費量は8倍になったのでしょうか。8倍になったとしたら、エネルギー消費が多すぎ燃え尽きてしまわないでしょうか?あるいは、エネルギー供給が足りずに、細胞が消耗して機能不全に陥るでしょうか?きっと、大きい細胞のエネルギー管理は、大きい細胞なりの特有な事情があるのではないでしょうか。

人間の一生はどうでしょう。50cmに満たない身長で生まれた赤ちゃんは、徐々に脳から脊髄に伸びる神経細胞や、脊髄から腕や脚に伸びる神経細胞を発達させます。こうした大型の細胞は、カラダの成長に従ってさらに大型化し、長さが2倍になった時、エネルギーの消費量は8倍になってしまうのでしょうか。それとも、もっと少ないエネルギーで、上手に活動していく仕組みに切り替わっていくのでしょうか。

体を動かすのに必要な、脳から脊髄、あるいは、脊髄から手脚に伸びる大きな細胞は、運動ニューロンと呼ばれています。こういった大型の細胞のエネルギー消費と、カラダの他の細胞のエネルギー消費のバランスを保ちながら、うまく個体全体の一生を終える仕組みはあるのでしょうか。人間の一生よりも、遥かに早く、運動ニューロンが失われてしまう筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因を探る視点をもたらしてくれるかもしれません。

エネルギー消費からみた、細胞のちょうどいいサイズ、はあるのではないでしょうか。

イトグチとイマシメ

裏づけとなる論文が既に発表できていれば問題がないとおもいますが、新しいプロジェクトに挑戦する時には、新しければ新しいほど実績がないわけですが、それでも研究費を獲得しなくてはなりません。

そんな時には、グラントの審査員の先生方に、達成の可能性を予感させる“イトグチ”となる結果を既に得ていることを申請書の中で示すしかないです。この方法が、よく機能しているのかは別にして、私は、イトグチを示す、一枚の写真を添付します。「これに投資してください」という一枚。とにかくパネル一枚。で、ぱっと見で、瞬間的にわかるもの。真実であれば、荒削りでもOK。

FUS droplets

さて。人体では解析することが難しい病気に関わるタンパク質でも、ゼブラフィッシュのカラダの中に導入できれば、その振る舞いを直接観察して、解析できるようになることがあります。写真は、FUSというALSの原因になるタンパク質をゼブラフィッシュに導入して、生きた魚のカラダの中を撮影したものです。直径10ミクロンぐらいのピンク色の大きな丸が細胞核にあるFUSです。FUSの挙動をゼブラフィッシュの生体内で研究することができるようになったことを示す写真です。初めてのALSの研究費をもたらした、イトグチショットです。

この写真を撮影した2012年は、膜に囲まれていない細胞内の区画、非膜系オルガネラ(membraneless organella)が生体内で重要な役割を果たしていることが詳しくわかり始めて、論文の数も急速に増えて、爆発的に分野が拡大し始めた時期でしょう。この写真をよく見ると、左隅に小さなピンク色の粒々が見えます。直径、2ミクロン以下で、細胞核よりは、遥かに小さい。これはFUSを含む液滴/非膜系オルガネラですが、当時私にはよく見えていませんでした。この時点で、ゼブラフィッシュ体内のFUS液滴をとらえていたということは、さらにおおきなイトグチがあったのに。その5年後、専門家のO先生は、この写真をみるなり「この粒々はなんですか?」、と指摘してくださいました。ということで、今では、この写真は、新しい研究を始めるときには、できるだけ早期に多くの専門家の指導を受けなくてはならない、というイマシメの一枚になっています。審査員の先生がこの液滴を見つけて評価してくれていたなら、だいぶ運を使ったかもしれません。

ウイルス感染で、ミツバチも“蜜”回避

ミツバチは、食べ物や、紙、布、ロープなどに使われる植物繊維の収穫に必要な受粉をする為に、世界中を飛び回って活躍しています。近年の人間のライフスタイルの変化から、受粉への需要がこれまでになく高まっていて、ミツバチは自然界では存在しないような密度で生きていくことを余儀なくされています。

現在、人間界では新型コロナウイルスが蔓延していますが、ダニを介してミツバチに感染するウイルスもいます。ミツバチの密度が上昇するに従って、ダニやウイルスの感染が増え、これが原因でミツバチの数が大きく減少しています。

ミツバチのグループ(コロニー)は、体を覆う硬い膜(キューティクル)で仲間を見分けます。コロニーには、キューティクルの検査をして、よそ者を見分ける“門番”ミツバチがいます。ウイルス(IAPV)が感染してミツバチの体内で免疫応答がおこると、どうやらキューティクルが、門番ミツバチに見つかりにくいように変化するようです。これによって、感染ミツバチは、よそのコロニーに容易に侵入できるようになります。

蜜です!

一方、ミツバチは口から口へ食べ物を交換する栄養交換(Trophallaxis)を行います。これが、コロニー内でウイルス感染を拡大します。仕組みはわかりませんが、感染による免疫応答がおこっているミツバチとの栄養交換の頻度は低下するようです。感染ミツバチの運動性に変化はなく、具合が悪くて動けない、ということではないようです。感染を拡大させないための、なんらかの防御反応がおこっている可能性があります。

つまり、キューティクルを変化させて、コロニーからコロニーへ、どんどん拡大しようとするウイルスと、その感染を防ごうとするミツバチとの“軍拡競争”が起こっているわけです。ウイルスの感染は、コロニーとコロニーがとても離れている自然界ではなかなか拡大しません。しかし、養蜂など、ミツバチが密集するようになった現代では、常に、ウイルス感染の危険性があるのです。

生物が接触する機会が増えすぎると、ウイルスによって密度の調整が行われる、という現象は、脈々と続く自然の摂理と言えるかもしれません。

このウイルスとミツバチの関係は、新型コロナウイルスと人間の関係に似ています。

この論文が、新型コロナウイルスのパンデミック宣言の1ヶ月以上前、2020年2月6日に投稿させていることにも注目したいです。

出典:Honey bee virus causes context-dependent changes in host social behavior (https://www.pnas.org/content/117/19/10406)

ルー・ゲーリッグは、ALSリバーサルを経験したのか?

ALSにおける筋力の衰退が、ごく稀に一時的に停止し、筋力が回復することがある、とされるALSリバーサルという現象について、ALSの別名(ルー・ゲーリッグ病)の由来となったNYヤンキースの大打者ルー・ゲーリッグの1938年シーズンの打撃成績を追いながら、Duke大のBedlack博士がコメンタリーを寄稿していましたので、和訳してみました。(読み易さを優先したため、一部、意訳が含まれます)

ーーーーーーーーーーーー

ヤンキース名選手の小春日和:ルー・ゲーリッグは、1938年シーズンの8月に、一時的なALSリバーサルを経験したのか?

要旨

1938年は、強打者ルー・ゲーリッグがシーズンを通してプレーした最後の年。その後、彼は筋萎縮性側索硬化症ALSで引退を余儀なくされた。ゲーリッグは、シーズンを通して投打に苦しみ、最終成績、打率0.295、本塁打29本、打点114は、彼にしては異常に低かった。しかし、シーズンの半ば、短い間ではあるが、彼は以前の調子を取り戻したかのようであった。つい最近まで神経内科医や野球歴史家に詳しく研究されることはなかったが、この3週間は、“鉄の馬”が、一時、ALSリバーサルを経験したことを示しているかもしれない。これは、ALSの研究者や患者にとって有益な情報となるかもしれない。

本文

筋萎縮性側索硬化症(ALS)は、よく“容赦が無いほど進行性である”と言われるが、これは常に真実であるとは限らない。少なくともこの40年間には、ALS患者の中に、症状が進行しないで安定する期間(プラトー)や、改善する期間(リバーサル)を経験した人がいたことが知られている。ALSリバーサルは、ほとんどの場合、程度が小さく、短期間であるが、稀に、改善の程度が大きく長期に渡ることがある。このリポートでは、我々はALSが一定のペースで進行するのではないことを明らかにするために、ルー・ゲーリッグの最後のシーズンを、これまでになく詳しく解析した。我々は、1938年の8月に、ゲーリッグが、一時的なALSリバーサルを経験していたと主張する。そして、このようなリバーサルに気づくことがなぜ重要なのか、を説明する。

1938年のはじめ、ルー・ゲーリッグは、後に彼の名前がつけられ、彼の命を奪うこととなった病の初めの症状を自覚した。春のトレーニング中、スポーツライターは、彼がいつものように強い打球を飛ばしていないことに気づいていた。ゲーリッグ自身も、まともな打球音がない、と言っていた。ひどいスランプのまま、シーズンを迎え、8月のはじめには、打率、本塁打、打点は、キャリア平均を大きく下回っていた。スポーツライターの中には、13年、2000試合以上にわたって続いていた、“鉄の馬”、ゲーリッグの有名な連続出場記録をもう終わりにすべきだ、と書き立てる者も現れた。

テーブル1を一部改変

その後、8月7日から3週間の間、ゲーリッグのパワーがなぜか戻ってきた。彼の打率と長打率が、劇的に上昇し(テーブル1)、彼の代名詞ともいえる長距離の本塁打を再び放つようになった。特に成績が良かった10連戦では、2塁打を6本、本塁打を6本、22打点を叩き出した。ホームランが、フィラデルフィアシャイブパークを飛び出て、通りの向こうの家の玄関にバウンドしたという。ニューヨークヘラルドトリビューンのスポーツライター、ラッド・レニーは、“彼は、恐ろしいベテランだ。ファンにはわかる。ファンは、大きなことを成し遂げる強い男の為に大切にしまっておいた、はち切れんばかりの歓声で彼を出迎えた”

ゲーリッグの“Indian summer”(小春日和)は長くは続かなかった。シーズンが終わる頃には、ヒットのほとんどがシングルヒットになっていた。打率は下がり、長打率も急落した。翌1939年のシーズンの初めには、満足の行くプレーができず引退を余儀なくされた。ゲーリッグは、その年の6月にALSと診断され、その2年後に亡くなった。

ゲーリッグが1938年8月に見せた、一時的ではあるが、驚くべき復調には、確かにいくつかの説明が可能である。7月の後半には親指の骨にひびを抱えながらプレーしたが、その後は怪我なくプレーしている。何人かのスポーツライターが、“平手打ちのルー”は、例の好調期間には軽いバットを使っていたことに気づいている。これにより、理論的には、より速くスイングし、より大きな力を生み出すことが可能になり、筋力の衰えを補うことができる。また、別のライターは、1938年のシーズン中、ゲーリッグが、いくつかの違ったバッティングの構えを試して、両足をホームベース方向に向ける、彼本来のスタンスに戻した、と書いている。レニーは、“ゲーリッグは、彼を有名にしたバッティングの構えに立ち返った”としている。彼は、全ての打者がそうであるように、ただ単に好調を楽しんだだけなのかもしれない。そしてもちろん、球速の遅い、カーブの曲がらない球を投げる平均以下のピッチャーと対戦したのかもしれない。

しかし、これらの全ての説明には注意を払わなくてはならない点がある。怪我に関して言えば、38年シーズン、そして、実は連続出場した全2,130試合を通じて、ゲーリッグは、前十字靱帯損傷、大きな骨折、そのほかアスリートが休まなくてはならなくなるような病気をすることなく整形外科的には良い健康状態にあったことを忘れてはいけない。ゲーリッグには、1934年に一度打席に立った後、背中の痛みのためにゲームを休んだ、という有名な出来事があったが、こういったことは例外的であり、常習的ではなかった。また、打撃の器具や技術に関しえ言えば、6ヶ月におよぶシーズン中に、ゲーリッグ(や、他のプレーヤー)が、軽めのバットを使ったり、構えを調整することは、決して珍しいことではない。例えば、1930年には、ゲーリッグは、バットの重さを38オンスから、36.5オンスに軽くしている。

好調期間について言えば、30代半になってからもゲーリッグにとって好調期間は珍しいことではない。例えば1937年には、打率.357、本塁打11本であったが、1936年6月は、打率.453、本塁打12であった。1938年8月の例の3週間が際立つのは、彼が安定して力強いバッティングをしたのはその3週間だけ、だからである。この間のたった24試合で、シーズン本塁打と打点の3分の1を叩き出しているのである。シーズンのそれ以外の期間は、長打は散発的であった。

好調期間を最も端的に物語るのは、急激に上がった長打率である。長打率は、打者の出塁ベース数を打数で割った数字である。出塁ベース数が増えるほど、長打率は上昇する。38年シーズンのはじめの4ヶ月は、ゲーリッグの2塁打、3塁打、本塁打は比較的少なかった。8月7日までの95試合で、長打率は.486で、ゲーリッグにとっては低調であった。その後、8月の好調期間だけを見ると、長打率は.743であった。好調期間のあと、8月26日からシーズンの終わりまでは、長打率は463に降下した。打率こそ、.300前後に留まったものの、ヒットといえば、ほとんどシングルヒットであり、力の衰えを示している。

ゲーリッグは、この期間、標準以下のピッチャーと対戦したのだろうか?一言で言えば、答えはNOである。好調期間と、その前後で、ゲーリッグが対戦したピッチャーの累計防御率を集計することはできない。もしできたとしても、その数字は誤解を招きやすい。なぜなら、1930年代のアメリカンリーグは、ピッチングよりバッティングが優勢で、優れたピッチャーであっても、防御率は歴史的な高さであるからだ。20日間の好調期間には、ゲーリッグが、平均的、並のピッチャーに加えて、何人かのとても優れたピッチャーと対戦していることは確かである。好調期間の一本目のホームランは、シーズン好調であったMel Harder(17勝10敗、防御率3.83。キャリア223勝。)から。最後の一本は、これまたシーズン好調であったFamer Bob Feller(17勝11敗、防御率 4.08、リーグ最高記録となる260三振)から。8月18日の決勝の2塁打は、ワシントン・セナターズのエースDutch Leonard(12勝15敗、防御率3.43)から。8月23日のサヨナラホームランは、ホワイトソックスの有望若手ピッチャーJohnny Rigney(9勝9敗、防御率3.56)から。Allen (14勝8敗、防御率 4.19) and Thornton Lee (13-勝12敗、防御率3.49)から、マルチ安打も打っている。ここに挙げたピッチャーは、比較的長く成功したキャリアを送っており、1938年は、リーグ平均よりも良い防御率をおさめている。

ゲーリッグの対戦の全てがハイレベルだったわけではない。8月20日の6打点は、サンドバッグ状態だったBuck Rossから(9勝16敗、防御率5.32)。8月16日の5打点は、セナターズの凡庸なピッチャーKen Chase (9勝10敗、防御率5.58)と Chief Hogsett(5勝6敗、防御率6.03)から。しかし、総じて、ゲーリッグが好調期間に、異常に弱い投手とだけ対戦したということではないと言える。

最後の可能性は、ゲーリッグが、一時的なALSリバーサルを経験した、というものである。ALSでは、運動ニューロンの細胞死を起こすプロセス(denervation, 徐神経)が、側枝発芽によって細胞死を補おうとする身体の能力(reinnervation, 神経再支配)を上回ると、筋力の衰弱が進行する。ALSモデルでは、徐神経を遅らせるか、神経再支配を促進することで、筋力の衰弱に影響を与えることができる。おそらく、このどちらか一方、あるいは両方が、ゲーリッグの体の中で自然に起こっていたのではないか。ゲーリッグは、問題のその3週間の間に、調子が良い、だとか、力が上がっている、だとかはっきりと口に出していったわけではない。しかし、バッティングパフォーマンス以上に、彼が力強く、エネルギーに満ち溢れていたことを示す証拠がある。8月12日から27日の16日間に、ヤンキースは10試合のダブルヘッダーを戦っている(1938年時点で、照明がついているスタジアムは2つしかなかった)。この間、4安打を放ってから最後の2イニングを残してベンチに下がった1試合を除いて、全試合にフル出場している。ダブルヘッダーの週に1日だけあった休日には、ニュージャージー州のブリーレの海岸から出発して、釣りをしていたと報じられている。

この様子は、野球の鉄人としてのゲーリッグの名声と一致するが、当時、ALSの症状を感じていた人物とは思えない。

対照的に、シーズンの残り2週間では、3試合で早々とベンチに下がっており、新聞では、落ち着きがなく、バッティングの調子が狂っている、と書かれている。

同様の兆候は、シーズンのはじめにもみられている。さらに、9月18日の飛距離を競うホームランコンテストでは、ゲーリッグは6人の参加選手中、最下位だった。その6人のうちの一人は、大リーグキャリアを通して10本しか本塁打を打ったことがない選手が含まれていた。明らかに、ゲーリッグが経験しALSリバーサルは、姿を消していた。

1938年シーズンにゲーリッグが経験した小春日和からは、重要な学ぶべき点がある。新たにALSと診断された患者さんに、ALSの症状が一定の速度で進行しないことや、一般的でないことが起こりうる、ということを教えるときに、このことを参照することができる。また、ALSの患者さんの筋力が回復したという逸話的なレポートを解釈するときには、頭に入れておくべきである。回復は、必ずしも治療の結果とは限らず、病気の自然経過の一部である可能性もある。最後に、一時的で、特に劇的で持続的なALSリバーサルは、研究する価値があるかもしれない。この仕組みがわかれば、より頻繁にALSリバーサルを起こすことが実現するかもしれない。

責任著者: Richard Bedlack

出典:A Great Yankee’s Indian Summer: Did Lou Gehrig Experience a Temporary ALS Reversal While Playing in August 1938?
DOI: 
https://doi.org/10.17161/rrnmf.v1i3.13681

逆から始める

熱帯魚ゼブラフィッシュは、生まれて間もない頃は、からだがほとんど透明なので、観察したい細胞を標識できれば、生きた魚のなかでその細胞の振る舞いを観察できます。

筋肉を収縮させる神経細胞(運動ニューロン)が変性する難病ALSに似た状態を魚の中で再現することができたので、次は、運動ニューロンの変性と同時進行でおこる周辺の細胞の変化を、直接観察してみよう、というプロジェクトに取り組んでいます。人間の体の中をのぞきこむのは難しいですが、ゼブラフィッシュを使えば病気が進行する様子を直接観察できるようになるはず、という期待があります。

生体内の細胞を標識する実験は、ゼブラフィッシュでは、ここ十年の知識の蓄積やリソースの整備で、ある程度成功が期待できる実験になったと言えるのではないでしょうか。

逆から始められる(成功を期待しながら計画が立てられる)実験。ほとんどが待ち時間の2ヶ月間の修正を多くて3回繰り返せば、6ヶ月後には必ずデータが得られる実験です。私は、この感覚で自信をもって取りかかれますが、ゼブラフィッシュに馴染みの浅い研究者や学生さんと一緒に取り組むときは、修正(失敗ではない)が重なり、何も得られない期間が半年に及ぶ可能性があり、コミュニケーションが大切です。

写真は、初めの2ヶ月は文献どおりの実験では標識が弱すぎることがわかりました。修正を加えて、次の2ヶ月後、ついに姿を現した細胞です。

宇宙兄弟の38巻でましたので、タイトルは、ケンジの一言「“逆”から始めてみましょう」から。

敵を作るってこと

総説を執筆しています。

敵できるの仕方ない

研究論文は、実験をしている時間も含めて何年も考え続けてから執筆に入るので、いってみれば、書き始める前にもう書いているようなものですが、総説は、いろんな研究者の意見を総合して書くので全然別もの。百科事典的な総説の書き方もありますが、3,000編ぐらい先行研究の論文があるので、それを余すことなくまとめるのも無理です。

せっかく書くのだから、当たり障りの無い文章ではなく、バランスよく分野をまとめたのちに、最後は公平な意見・見通しを述べたいと思います。しかし、どんなに公平を期しても、切り口を作ってしまうと、省かなくてはならない研究が出てしまいます。

「レビューを書くってのは、敵を作ることなんだよ」

もう、20年以上前になりますが、右も左もわからない学部生だった頃、卒業研究で在籍したラボで、そういえば、先生が先輩に言っていた言葉、ふと蘇りました。今、その意味がわかるなぁ。。