酵母菌について

今週は、2つの出来事があり、酵母菌に思いを馳せました。大学院生の時に、酵母菌を実験材料に使って、細胞分裂(細胞周期)を研究しました。酵母菌は、研究における心の故郷です。


1つ目の出来事は、今週初めて参加した領域会議。大学院生の時に、細胞周期はとても忙しい分野でしたが、オートファジーとよばれる細胞のリサイクル現象も分子メカニズムが分かり始め、急速に分野が拡大していた時期だったと思います。細胞周期もオートファジーも、酵母をつかった研究から分子メカニズムが解明され、発展した分野です。酵母研究は、陸上種目で例えるならば、オリンピックの100m走でしょう。生き馬の目を抜くような戦いに勝ち続けている百戦錬磨のソルジャーがひしめいています。今週、私があった研究者は、この20年間戦いを勝ち抜いてきた研究者たちでした。私は異分野由来ですが、鍛えていただいて、研究を発展させたいと思います。


2つ目は、細胞分裂研究の巨人、Amon博士の突然の早すぎる訃報に接したことです。学生時代、酵母をつかった研究で、テーマが重なりました。もちろん競争にはなりません。いわば象とアリの勝負で、大変な痛みを味わいましたが、筆頭著者の類い稀なる才能で、我々も論文を発表できました。20年ぐらい経って思い返してみると、なん度も読み返したAmon博士の論文は、私にとっては遺伝学と細胞生物学の教科書であり、研究の楽しさやスリルを早いうちに体験させていただいたと感じます。また、昨年発表された細胞成長と老化の論文は、私が分野を変えて現在取り組んでいる神経変性の研究にも深い示唆を与えてくれます。ついに直接お会いすることもなかったですが、あったこともないのに地球の裏側までこれだけ多くのものを与えてくれるのは、サイエンスのすごいところです。また、サイエンスを楽しむ時間には人それぞれに限りがあるとも考えさせられました。今日1日を大切にしたいと思います。

深い感謝とともに、心よりご冥福をお祈りいたします。

Yoshida et al., Current Biology 2002 より転載。https://doi.org/10.1016/S0960-9822(02)00870-9

こだまチェック

コロナウイルスで学会などへの出張が減って、スライドでの発表機会も例年より減少傾向です。それでも年末にかけて、オンラインでの発表の機会がいくつかあり、楽しみです。出張の時は、可能な限り新幹線こだまを利用して、スライドを整える習慣でしたが、オンラインではこの「こだまチェック」の時間無しでいきなり学会が始まるので、事前のチェックに気をつけなくてはなりません。

ガー・レイノルズ著「プレゼンテーションZENデザイン」という本を読んでから、スライド作りが改善されたと感じます。もう10年以上前の本ですが、情報量がどんどん増えていく現代にあっては、勉強になる点が、かえって増していると感じます。冒頭に、デザイナー思考のための14カ条というのがあり、全部ではなく、数個だけでもチェックする甲斐はあります。例えば、第5条、エゴを抑える。デザインの主役は自分ではなく使う人、という考えは、あれもこれも詰め込みたい、学会直前の自己中心的な頭に、ブレーキをかけてくれます。「使う人」とは、プレゼンの場合、聴衆を指します。

「こだまチェック」の時間が短い時は、各スライドがスクリーンに投影された時、最初に聴衆はどこを見るか、だけチェックします。この視線の誘導が上手に行っている(と自分が感じる)スライドは、わりと楽に話せます。例えば、最近iPadで描いたゴッホの星月夜(The Starry Night)の細胞版パロディー、The Stirry Cytoplasm「攪拌(かくはん)細胞質」(by G翻訳)。このスライドが現れたとしたら、視線は右上の月に集まりやすいでしょう。ポイントは、月が明るいこともあるのですが、それと同じぐらいか、それ以上に、月以外の色が暗いというのが重要です。これも、上述の本に書いてある、余白や背景の使い方につながると思います。また、必要以上に視線が行ったり来たりしないように、と想像することで、視線に留まらなそうなもの、あるいは、視線の動きを邪魔しそうなもの(読む必要がないのに派手な色でかいてある文字など)はどんどん削り、スライドは自然にシンプルな方向にいきます。

The Stirry Cytoplasm「攪拌(かくはん)細胞質」

さて、The Stirry Cytoplasmをいつか、一枚目のスライドに使ってみたいと思っています。この夜明け前の夜空を、細胞質にひしめく非膜系オルガネラととらえれば、月は病的なタンパク質・RNA凝集体です。1枚目のスライドは、演者の紹介の間などに、聴衆に長時間みてもらえる可能性があります。教科書的には、「これから始まるトークの最良のイントロとなる、最も効果的な一枚を据えるべき」、ですが、私は上手にできないので、数年前に共感を諦めました。今はとにかく、注意をひくものをよしとする考えです。その結果、現在は、魚に青い光を照射すると泳ぎ出す光遺伝学の動画を示します(下の動画)。これによってまず、光で動物の行動を操作できる、ということを感じていただきます。トークの後に、「あの光で魚が泳ぐやつはいいね」、と言いてくれる人が少なからずいて、この場合、たとえトークの内容が理解されていなくてもOKとします。失敗する可能性もありますが、The Stirry Cytoplasmは、ほとんどゴッホだけど、よく見ると細胞、ということで失笑してリラックスしていただければと思います。オンラインでは、失笑が聞こえないのが難点ですが。。

zebrafish optogenetics / ゼブラフィッシュ光遺伝学

見えるひとには見える

脳の中にあるけれど神経細胞ではない細胞(グリア細胞)の一つ、アストロサイトがゼブラフィッシュにも存在するという論文が発表されました。アストロサイトがゼブラフィッシュで発見されたことで、ヒトやマウスなどでは調べにくかった、アストロサイトが脳の中で生まれてから機能を発揮するまでの仕組みが詳しく研究できるようになるでしょう。

全身の筋力が低下してしまう難病ALS(筋萎縮性側索硬化症)では、運動ニューロンに加えて、アストロサイトにも異常が起こることがわかっています。ゼブラフィッシュでは、アストロサイトの異常に着目したモデル化が難しいのではないかと思っていましたが、これでゼブラフィッシュを使って異常なALSアストロサイトの再現ができるかもしれません。

ゼブラフィッシュを使って、ALSをどれくらい再現できるか、とよく質問されます。答えは、やってみないとわからない、ですが私は楽観的で、人間と同じ種類の細胞があり、ALSに関係している遺伝子も保存されているので、少なくともALSの一部分を切り取ることができるのではないかと考えています。

大学院で研究を始めてから7年間は、酵母菌を使って細胞分裂の研究をしました。細胞を分裂させる分子装置が、人間と酵母で同じ、ということは当時すでに明らかになっていました。しかし、実験のスピードが速いので新しい研究成果がほかの生物種よりも速くでやすい出芽酵母の研究は、仮説を提唱しても、酵母だけの現象で人間には保存されていないのではないか、と思われがちなことが多くありました。私が直接携わった分野ではありませんが、出芽酵母が提唱した概念が、一見類似性がなくても、時間が経って広く生命に保存さているということが明らかになる例を多く目の当たりにするにつれ、「あぁ、見えるひとには見えていたんだなぁ」と感動したことは少なくありません。

こういった経験から、私は、細胞も遺伝子も同じなのだから、ゼブラフィッシュでALSがモデル化されるのは当たり前で、モデル化されている部分に気付けるか、見えるかどうかが問題、ということだと考えています。

私に見えるのかはわかりませんが、ALS関連の学会では、モデル動物のデータに真剣に耳を傾けてくれる研究者が多いのは、「見えている」研究者が多いからかもしれません。

Egg of Columbus / コロンブスのたまご

Wikipedia: コロンブスの卵、より転載。William Hogarth, Public domain, via Wikimedia Commons

ギョウコテンコウカについて

今週は、高校の化学で学んで以来かもしれない、凝固点降下(ぎょうこてんこうか)という現象について考えました。水は、0℃で凍りますが、たとえば、食塩水は0℃では凍りません。液体から固体に変化する温度が下がる現象です。

仮想的にですが、0℃で水に氷が浮かんでいる時には、これから凍る水分子(水→氷)と、これから溶ける水分子(氷→水)の数が釣り合っています(図、左)。いっぽう、食塩水では、食塩がとけて混ざっている分だけ、水分子の濃度が下がるので、これから凍る水分子(水→氷)が、氷に接する機会が減ります(図、右)。すると、溶ける水分子の数に比べて、これから凍る水分子の数が少なくなり、結果的に、氷はどんどん小さくなって、最終的には解けてなくなります。

凝固点降下を考えたきっかけは、今週読んだ総説です。人生の後半ぐらいから、徐々に脳の神経細胞が機能しなくなる神経変性疾患という病気では、細胞内に異常なタンパク質が蓄積します。このタンパク質の異常な蓄積は、似た分子が集合することで起こると予想されています。あたかも水が0℃で氷になる様子に、なぞらえることができるかもしれません。

細胞内では、あるタンパク質が単独では、到底、解けてはいられないような高濃度になっても、他の種類のタンパク質や核酸分子と結合して、流動性を確保し、機能することもがわかってきています。何かのキッカケで、いったん同じ分子が集合しだすと、氷がどんどん大きくなるように、集合体が増幅していくことが病気の発症や進行に関わるのではないかと、一説には予想されています。このキッカケは、謎ですが。もし、この予想が正しければ、タンパク質の流動性(あるいは、heterotypic interaction、異型相互作用)を人為的に維持するような手法が開発できれば、神経変性疾患の治療法となるかもしれません。

ちなみに、これは私たちのカラダの中の細胞の話ですが、似たものが集まって流動性が失われると、なにかよくないことが起こるかもしれない、というのは人間社会などにもあてまはる、真理かもしれません。

動きの十二単構造について

Freestyle / 自由形

この動画は、産まれてから3日目の熱帯魚ゼブラフィッシュの仔魚(しぎょ)の泳ぎのスローモーションです。体長は、およそ3ミリメートル。

全体で200ミリ秒の動画で、その間に7回シッポを振っていますから、1秒間では35回、つまり、35ヘルツの泳ぎです。結構、速いです。よく見ると、胸ビレも左右交互に動いていて、まるで水泳の自由形のようです。この時期の仔魚は、危険から逃避する時はさらに泳ぎのスピードをあげることができます。

2004年頃から、一部の神経細胞の機能をシャットアウトすることで、行動を操作するという研究(Asakawa, 2008)に取り組みました。当初は、右にシッポを振ることができるが、左には振れない、というような状態を簡単につくることができるのではないか、と期待していました。しかし、泳ぎの左右のリズムが遅くなることはありましたが、左右の動きを非対称にすることは実現しませんでした。今思えば、動きをコントロールする回路のしくみが、そもそも、この細胞は右、この細胞は左、というような役割分担にはなってはいなかった、ということです。

後に教科書を読んで、運動回路の本質は「重複(redundancy)」である、と書かれているのを読んで納得です。最初は、まず遅い左右リズムを生み出す回路が形成されます。産まれてから1日目のゼブラフィッシュ胚は、はじめは1ヘルツ(1秒間に1回)ぐらいのリズムからスタートします。身体の成長に伴って、その上に、新しい神経細胞が加わって少し速い左右リズムの回路が付け加えられ、その上に、さらに少し速い回路、といった具合にいわば十二単(じゅうにひとえ)のように積み重ねられつくられていき、動きはどんどん速くなります。(実際の十二単は、重ねれば重ねるほど動きはどんどん遅くなると思いますが。。)

つまり、速いリズムの回路を阻害しても、それより遅い回路が残っているため、左右性は保ったまま、リズムが少し遅れるという結果になります。やがて、おそいリズム回路の機能も失われ、リズム回路を全部を失った時に、動けなくなります。逆にいえば、このような重複構造のおかげで、通常はそう簡単に身体が動かなくなることはないのです。これは真理としては納得でしたが、研究は厳しいものでした。

さて、この経験は、ゼブラフィッシュをつかった筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデル(Asakawa, 2020)を作製するのに、大切な示唆を与えてくれます。ALSは、運動ニューロンと呼ばれる筋肉を収縮させる神経細胞が失われ、やがては身体を動かすことができなくなってしまう病です。ゼブラフィッシュの運動ニューロンで、ALSと同じような異常を再現できた時、すぐにそれが身体の動きの変調としてあらわれるでしょうか?相当な数の運動ニューロンが、影響を受けない限り、あからさまな動きの変調は検出できないかもしれません。筋力が試されるような荷重(急流に逆らって泳ぐ、など?)を与えられると、早期に、運動ニューロンのダメージを、身体の動きの変調として捉えられるかもしれません。

身体の透明性を活かして運動ニューロンを直接観察する、という得意技をもったゼブラフィッシュは、身体レベルの変調が現れるのを待たずに、できるだけ早期の運動ニューロンの変化を再現、発見することが期待される課題です。

星月夜

水は、0℃で凍って100℃で蒸発します。水に備わるこの性質は、私たちのカラダの50-70%が水でできていて、体温が、水( 液体)の範囲に設定されていることと、無関係ではないでしょう。

水分子同士の結合のしかたが変わることで、全体のカタチや振る舞い(相、そう)が、個体(氷)、液体(水)、気体(水蒸気)とが変わります。人間はおよそ35℃~40℃で生きているので、水( H2O)は液体で、固体になることも、気体になることもありません。しかし、細胞の中にあるタンパク質は、この体温の範囲内で、細胞の状況に応じて、サラサラ、ベトベト、ネトネト、カチカチといった具合に、あたかも気体⇆液体⇆固体に相を変えることで、機能を果たしています。

今週読んだ面白い論文では、細胞が、内側の水を外に吸い取られて、体積が20%減った時に、液体状に(ベトベトに?)なるタンパク質があって、数秒から数十秒以内に細胞活動を緊急中断させる役割を果たしている、という発見が報告されていました。このタンパク質は、いわば体積のセンサーとして働いて、細胞が減った体積に対して本格的な対応を始めるまでの時間を稼いでいるらしい。自分自身と結合する能力をもったタンパク質(人体には無数に存在する)は、結合に必要なエネルギーと細胞内の濃度が絶妙に調整されていて、細胞の要求に応じて相を(サラサラ、ベトベト、ネトネト、カチカチに)変えれるように進化してきただろう、という議論は、生物の進化の奥深さ、複雑さ、巧妙さを感じさせます。

つまり、細胞は水( H2O)が液体でいられる35℃~40℃の間で生きているが、その中にあるタンパク質は、この温度の範囲内で、状況に応じて液体に近い状態になったり、個体に近い状態になったり、を行ったり来たりできるようになっているということです。この絶妙なバランスの大切さは、人生の後半で、もう解くことができないほどカチカチになってしまったタンパク質が蓄積して神経細胞の機能を破壊してしまう神経変性疾患という病があることからもわかります。

さて、細胞の中に、サラサラ、ベトベト、ネトネト、カチカチの区画が、現れては消え、消えては現れることを繰り返している、という様子は(私には)簡単には想像ができませんが、このゴッホの「The Starry Night」(日本語で、星月夜)という絵を見た時、なんとなく、、なんとなくですが、こういう感じかな、と思いました。なので、最近は帰宅してからの研究頭を切り替えるために、iPadでThe Starry Nightを毎日少しずつなぞりながら、細胞の中を想像しています。サラサラ、ドロドロ、カチカチの区画が発見できます。The Starry Nightが完成したら、次は、それをさらに細胞と細胞小器官に描き換えて、The Stirry Cyte (ドロドロ細胞)にする予定。