（３）からの続き

筋肉の伸び縮みをコントロールする神経細胞（運動ニューロン）が、徐々に形や機能を失って、やがては体を動かすことができなくなってしまう病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）で、TDP-43というタンパク質が異常な塊となって運動ニューロンに溜まることを、前回のブログで触れました。

次に、細胞の中のTDP-43から、身体の中のTDP-43へと、視点を少し広げてみます。

ALSで運動ニューロンが顕著に障害を受けることに、TDP-43がどのように関係するのかを理解する上で、忘れてはならないのが、実は、TDP-43は、運動ニューロンでだけでなく、私たちの身体を作る様々なタイプの細胞で働いている、という事実です。つまり、TDP-43は全身で働いているのです。

神経細胞の形や機能が徐々に失われていく病気を神経変性疾患（しんけいへんせいしっかん）と呼びますが、ALSの他にも、たとえば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などが知られています。これらの神経変性疾患でも、障害を受ける神経細胞や脳領域に異常なタンパク質の塊が蓄積することが知られていますが、蓄積するタンパク質は障害を受ける細胞や領域でのみ働いているのではなく、様々なタイプの細胞で働いています。

ALSで運動ニューロン”だけ”が顕著に障害を受けるという不思議な現象を、TDP-43の異常な塊が蓄積するという視点から、どのぐらい説明できるのか、まだわかっていません。

この問題を解くためには、運動ニューロンの中のTDP-43を研究することが理想的です。しかし、運動ニューロンは、遺伝情報が入った細胞核を背骨の中に走っている脊髄という組織のなかに持っていて、そこから、軸索（じくさく）という細長いケーブルを、体を覆う筋肉にむかって伸ばして接続しています（図）。このように、運動ニューロンは、形が複雑で大きい細胞なので、TDP-43を観察しにくい、という難点があります。このことが主な原因となって、運動ニューロンの中のTDP-43の解析はほとんど実現していません。

ALSで運動ニューロンが顕著に障害を受けることと、TDP-43の異常な塊との間にどのような関係があるのかを理解するには、

• 健康な細胞で、TDP-43がつくる液滴がどのような働きをしているのか？
• 正常に働いていたTDP-43が、どのように正常さを失っていくのか？
• そのようなTDP-43の病変を引き起こす細胞内や細胞外の要因はなんなのか？

という重要な研究課題を、一つ一つ解決していく必要があります。

このようなチャレンジを頭に思い描きながら、この総説では、まず、TDP-43の分子の構造と機能について解説します。次に、細胞や動物モデルを使ったたくさんの研究で明らかになってきたTDP-43液滴の機能や性質を議論します。そして最後に、運動ニューロンで働くTDP-43の特有の性質に着目することで、ALSで運動ニューロンが顕著に障害を受けるという不思議な現象をどのぐらい理解できるのか、という問題を議論したいと思います。

細胞に凍てる雫、TDP−43液滴とALSの接点を探る（５）へ続く

出典

Asakawa, K., Handa, H. & Kawakami, K. Multi-phaseted problems of TDP-43 in selective neuronal vulnerability in ALS. Cell. Mol. Life Sci. (2021)