光遺伝学でALSの謎を照らす(6)

(5)からのつづき

全身の筋肉が衰える難病、筋萎縮性側索硬化症(きんいしゅくせいそくさくこうかしょう、ALS)では、筋肉の伸び縮みのコントロールや、筋肉への栄養補給を担当している神経細胞「運動ニューロン」が、失われます。多くのALSでは、形や機能が失われていく(変性する)運動ニューロンに、TDP-43(ティーディーピー43)と呼ばれるタンパク質の塊が溜まることが知られています。

前回の「光遺伝学でALSの謎を照らす(5)」では、体がほぼ透明な熱帯魚ゼブラフィッシュの稚魚を研究材料に使えば、生きた動物の体内の運動ニューロンの内部まで詳しく観察できることを説明しました。この運動ニューロンに、青い光を吸収すると塊をつくるように細工を加えたTDP-43(オプトTDP-43)を導入し、青い光を照射すれば、オプトTDP-43が塊を形成し、ALSの運動ニューロンのようなTDP-43の塊が再現されるのでしょうか?

この実験をする前の予想は、オプトTDP-43は塊を形成するけれども、ALSのような状態にはならないのではないか、というものでした。なぜならば、TDP-43は、健康な状態では、遺伝情報か入っている細胞核(さいぼうかく)という球形の膜の中に豊富にあるので、青い光を照射すれば、細胞核の中で塊を形成するだろう、と(図)。一方で、ALSの運動ニューロンで、TDP-43の塊が溜まるのは、細胞核の外側の、細胞質(さいぼうしつ)という区画です。ALSの状態を忠実に再現するには、細胞質にだけ青い光を照射するという高度な技術がさらに必要になるだろうと予想していました。

ところが、実際に得られた結果は、この予想に反していました。運動ニューロン全体に青い光を照射すると、細胞核に豊富あったオプトTDP-43は、数時間後には細胞全体に広がり始めました。さらに、数日間、青い光の照射をつづけると、細胞質にオプトTDP-43の塊が溜まることがわかりました。細胞核の中にあったTDP-43が、細胞質で塊をつくる、というあたかもALSで想定されているような現象が再現されました。

なぜ、細胞核に豊富にあったオプトTDP-43が、細胞質で塊をつくることができるのか?これは、今ある知識だけでは説明は難しいです。ここに、まだ知られていないTDP-43の性質が隠されているはずです。

この実験でやった操作は、青い光を照射してオプトTDP-43のCRY2の部分をつなぎ合わせることだけです。ということは、一つには、TDP-43分子同士がどのように結合しているかが、細胞内の分布(細胞核か細胞質のどちらにいるのか)に、とても大切な意味を持っていることが予想されます。この予想が正しければ、ALSの運動ニューロンで、細胞質にTDP-43の塊が溜まるのは、TDP-43同士の結合の仕方が変わるからである可能性があります。

さて、この予想外に興味深い結果に至る前に、私たちは、ゼブラフィッシュの筋肉細胞や体表を覆う上皮細胞を使って実験をしていました。これらのタイプの細胞は、サイズが大きいので、オプトTDP-43の変化を捉えやすいと考えたからです。しかし、これらの細胞では、青い光を照射しても、オプトTDP-43は細胞核に留まったまま、一向に変化を示しませんでした。ダメ元で、運動ニューロンでやってみて、ダメならこのオプトTDP-43のプロジェクトはもう止めましょう、という最後の一回で、オプトTDP-43の細胞質への移行が確認できました。スレスレで、やめないですみました。

この結果は、実は、運動ニューロンという細胞が、他のタイプの細胞よりも、TDP-43を細胞質に溜めやすい性質をもっていることを暗示しています。ALSでは、なぜか運動ニューロンだけ変性する、という不思議な現象の謎を解く上で、大切な知見かもしれません。

この実験で、TDP-43の塊の細胞質での蓄積を、光を使ってコントロールできることがわかりました。今までにない新しい実験法なので、TDP-43の新しい性質を明らかに出来るに違いありません。

光遺伝学でALSの謎を照らす(7)へつづく

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今年の初めに発表した光遺伝学ALSモデル(Asakawa, 2020)について、まとめとこれからの展望をPerspective記事としてNRR誌に発表しました。記事をもとに、説明を付け加えて和訳しました。

【出典】

Do not curse the darkness of the spinal cord, light TDP-43. Asakawa K, Handa H, Kawakami K (2021) Neural Regen Res 16(5):986-987.

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